抗Hu抗体对胃肠动力障碍性疾病神经系统损伤机制的研究进展_参考网 (2025)

摘要 越来越多的研究提示靶向神经元抗体特别是抗Hu抗体可对中枢神经系统和（或）肠神经系统造成不同程度的损伤，影响相关疾病的发生、发展和预后，因此明确这类抗体对神经系统损伤的机制及其与疾病的相关性对个体化诊断和治疗具有重要指导意义。本文就抗Hu抗体与副肿瘤性胃肠动力障碍性疾病、慢性假性肠梗阻、肠易激综合征等疾病的相关性及其对神经元的损伤机制作一综述。

关键词 抗Hu抗体； 神经系统损伤； 胃肠动力障碍； 副肿瘤综合征，神经系统； 肠假性梗阻； 肠易激综合征

Progress in Pathogenesis of Nervous System Injury in Gastrointestinal Motility Disorders Caused by Anti⁃Hu Antibody FU Mingyu， FANG Xiucai. Department of Gastroenterology， Peking Union Medical College Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing （100730）

Correspondence to： FANG Xiucai， Email： fangxiucai2@aliyun.com

Abstract More and more studies suggest that targeting neuronal antibodies， particularly anti⁃Hu antibody， can cause various degrees of damage to central nervous system and/or enteric nervous system and affect the occurrence， progression， and prognosis of related diseases. Therefore， elucidating the mechanisms of anti⁃Hu antibody⁃induced nervous system injury and its relevance to diseases is of significant importance for individualized diagnosis and treatment. This article reviewed the associations between anti⁃Hu antibody and paraneoplastic gastrointestinal dysmotility， chronic intestinal pseudo⁃obstruction， and irritable bowel syndrome， as well as the mechanisms of neuronal damage caused by anti⁃Hu antibody.

Key words Anti⁃Hu Antibody; Nervous System Injuries; Gastrointestinal Motility Disorders; Paraneoplastic Syndromes， Nervous System; Intestinal Pseudo⁃Obstruction; Irritable Bowel Syndrome

抗神经元抗体（antineuronal antibody）是一类特异性靶向神经元抗原的抗体，根据靶抗原的定位，主要分为：①抗神经元表面抗原抗体（antineuronal antibodies to cell surface antigen），如电压门控钾离子通道抗体（voltage⁃gated potassium channels antibody）、γ⁃氨基丁酸受体抗体（gamma⁃aminobutyric acid receptor antibody）等；②抗神经元胞内抗原抗体（antineuronal antibodies to intracellular antigen），如抗Hu抗体[anti⁃Hu antibody， 又称1型抗神经元核抗体（type 1 anti⁃neuronal nuclear antibody）]、浦肯野细胞胞质自身抗体、谷氨酸脱羧酶65抗体等。目前认为，这些抗体可参与某些疾病的发生、发展，如边缘叶脑炎（limbic encephalitis）、自身免疫性脑脊髓炎，对中枢神经系统或外周神经系统造成损伤，导致患者部分脑区神经元不可逆损伤或肠神经系统（enteric nervous system， ENS）调控的胃肠道功能异常。

有研究[1]发现，神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome， PNS）患者血清抗Hu抗体阳性率可高达38.8%。一项回顾性研究[2]纳入了251例抗Hu抗体阳性患者，其中243例成年患者患伴有PNS，提示抗Hu抗体与PNS有较大的相关性。在一些胃肠动力障碍性疾病（disorders of gastrointestinal motility， DGIM），如贲门失弛缓症、胃轻瘫、胃食管反流病等患者中，血清也能检测到抗神经元抗体[3⁃5]。胃肠道的神经网络较为复杂，既受ENS和自主神经系统支配，也受中枢神经系统的调控，形成肠⁃脑互动的环路作用机制。在生物⁃心理⁃社会模式中，功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorders， FGIDs）是肠⁃脑互动双向调节异常的结果，患者免疫系统的激活和肠道低度炎症可以改变功能性消化不良患者十二指肠黏膜下神经节形态结构和功能，诱发内脏高敏感和肠道运动功能障碍[6]。研究表明，肠易激综合征（irritable bowel syndrome， IBS）患者血清抗肠神经元抗体（anti⁃enteric neuronal antibodies， AENA）阳性率明显高于健康对照组[7⁃8]，且AENA阳性血清在体外可以引起豚鼠肌间神经元的凋亡[9]，提示AENA可能参与部分神经元损伤，从而引起相应症状。在诸多的抗神经元抗体中，抗Hu抗体的作用备受关注，其靶向特异性分布于神经元Hu蛋白家族，而后者对神经组织的分化和发育、维持神经元正常功能发挥重要作用。本文从与抗Hu抗体相关疾病的视角出发，对中枢系统神经元和肠神经元损伤的相关研究作一综述。

一、副肿瘤性胃肠动力障碍性疾病（paraneoplastic gas⁃trointestinal dysmotility， PGID）

PNS是一类与恶性肿瘤相关、神经系统受累的疾病，其中最常见的疾病包括副肿瘤性脑脊髓炎（paraneoplastic encephalomyelitis）、副肿瘤性感觉性神经病（paraneoplastic sensory neuropathy）[10]，这两种疾病又被称为抗Hu抗体相关综合征（anti⁃Hu antibody⁃associated syndrome）。目前认为，PNS的发病机制可能与自身免疫相关，由于肿瘤组织或细胞产生的抗原与神经元具有相似性，自身抗体可与肿瘤细胞、神经元发生交叉反应，引起神经系统损伤。一项由欧洲20个研究中心参与的调查结果显示，81.7%的PNS患者血清或脑脊液中可检测到肿瘤神经抗体（onconeural antibody），其中抗Hu抗体最为常见[1]。Lucchinetti等[11]对162例疑诊PNS的患者进行研究，这些患者血清抗Hu抗体均为阳性，且部分患者在进行检测时并未诊断为肿瘤，高达88%的患者在随访过程中发现恶性肿瘤病灶，以小细胞肺癌（small cell lung carcinoma， SCLC）为主。Dalmau等[12]和Sodeyama等[13]的研究均发现伴PNS的SCLC患者体内抗Hu抗体阳性滴度明显高于不伴有PNS的SCLC患者，说明抗Hu抗体不仅有潜力成为SCLC的生物学标志物，且高滴度对PNS具有一定的诊断价值。另有研究[14⁃15]发现，80%的PNS患者出现神经系统表现先于肿瘤诊断，因此抗Hu抗体的检测有助于肿瘤的早期发现。Graus等[16]提出，在缺乏肿瘤诊断的情况下，PNS特异性较高的抗体（如抗Hu抗体）可结合神经系统症状辅助诊断PNS。

除中枢神经系统损伤外，PGID可累及消化道不同部位，导致相应的症状和体征，包括贲门失弛缓症、胃轻瘫、慢性假性肠梗阻、便秘等，其中以胃轻瘫最为常见[11]。PGID发生率较PNS低，约30%的抗Hu抗体阳性患者合并胃肠运动障碍。PGID这类疾病病因可能与PNS类似，免疫系统参与其中，但具体机制仍不清楚。Jun等[17]报道了1例SCLC伴胃肠动力障碍渐进性加重的患者，先后表现出便秘、顽固性呕吐、胃排空延缓、结肠无力等广泛症状，抗Hu抗体滴度高达1∶640，结肠活检可见肌间神经丛B细胞、T细胞、淋巴细胞浸润，神经节细胞数量减少，提示免疫系统激活、神经元损伤可能与其发病相关。Lennon等[18]对5例SCLC伴慢性假性肠梗阻患者进行研究，胃底病理活检标本可见肌间神经丛和黏膜下神经丛淋巴细胞浸润，神经节细胞明显减少，其中4例患者的血清AENA浓度较高，采用间接免疫荧光测定发现在体外可与豚鼠肠肌间神经元、黏膜下神经丛发生抗原⁃抗体反应。PNS患者血清内IgG片段对大鼠小肠肌间神经元可产生细胞毒性作用，细胞死亡率明显高于对照组[19]。这些研究结果显示抗Hu抗体很有可能是造成肌间神经元损伤的致病因子。但抗Hu抗体造成的肠神经元损伤可能并非是发生PGID的唯一机制，Pardi等[20]对1例抗Hu抗体阳性的PGID患者进行小肠全层活检，结果显示肌间神经丛相对完整，而Cajal间质细胞稀疏且排列紊乱，提示Cajal间质细胞有可能是PGID发病机制的作用靶点之一。

PGID与PNS可并存于同一患者。一项研究[21]纳入了12例PGID患者，其中83%的患者还表现出中枢或周围神经系统异常。这可能是因为抗Hu抗体可识别细胞核RNA结合蛋白Hu家族（包括Hu A、Hu B、Hu C和Hu D），而这些蛋白（除Hu A外）在中枢、外周和肠神经元中均有表达，抗体与神经元表达的Hu蛋白相结合可能导致神经元变性损伤。Greenlee等[22]在体外实验中证实抗Hu抗体对海马、小脑器官中的神经元可造成不可逆的损伤，但其具体机制尚未完全明确。PGID患者抗Hu抗体阳性血清可诱导豚鼠肌间神经元caspase⁃3通路激活进而引发凋亡，且可能部分经线粒体依赖途径所致[23]。在Hu基因敲除小鼠模型中，脑皮质中谷氨酸含量明显降低，提示Hu蛋白可调节脑内神经递质谷氨酸水平[24]，而抗Hu抗体与Hu蛋白相结合是否会影响谷氨酸水平，从而导致兴奋性与抑制性神经递质失衡而影响神经元的生理功能仍有待行进一步研究。此外，在抗Hu抗体相关综合征患者血清和脑脊液中，除抗Hu抗体阳性外，还发现T细胞大量活化（CD8+ T细胞大量克隆，CD4+ T细胞活化）[25]，且CD8+ T细胞也能交叉识别肿瘤组织和神经系统的相同抗原，提示抗Hu抗体可能通过T细胞介导间接损伤神经元，这可能与抗Hu抗体阳性的PNS患者接受体液免疫治疗效果较差有关，仍需进一步论证。

二、慢性假性肠梗阻

慢性假性肠梗阻是一类肠道运动功能障碍性疾病，表现为反复发作或持续存在的肠梗阻，但缺乏机械性梗阻的证据，严重时需肠外营养治疗或肠管切除手术。其发病可能是由肠道肌肉和（或）神经病变所引起的，部分可能与Cajal间质细胞缺失和功能异常相关。慢性假性肠梗阻可继发于系统性红斑狼疮、硬皮病等，也可以是PNS胃肠动力障碍的表现，如继发于SCLC。有文献报道75%的慢性假性肠梗阻患者与SCLC有关[26]。

肠神经病是指一类通过组织病理学检查证实存在ENS神经节、神经元胞体或神经末梢出现退行性变或炎症性异常的疾病。慢性假性肠梗阻患者小肠全层组织活检可发现炎性神经病变，在肌间神经丛神经节内可见淋巴细胞浸润以及神经元变性[27]，属于肠神经病的一种。除淋巴细胞介导的免疫反应外，部分特发性慢性假性肠梗阻患者血清可检测到抗Hu抗体[28]；在部分慢性假性肠梗阻进行性加重的患者中，血清抗Hu抗体阳性患者接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗后症状可得到改善，进一步表明抗Hu抗体与慢性假性肠梗阻存在一定的相关性[29]。Basilisco等[30]报道1例诊断为特发性肌间神经节炎的患者伴有反复发作的功能性肠梗阻（即假性肠梗阻），结肠全层组织活检显示神经节细胞明显减少，肌间神经元退化、缺失，自身抗体谱中仅有抗Hu抗体异常，滴度高达1∶128 00，该患者随后出现双侧听力损失、共济失调、步态不稳等中枢神经系统异常表现，脑脊液抗Hu抗体呈阳性；经糖皮质激素冲击治疗后，消化系统和神经系统症状在初步改善后维持稳定，随访发现患者血清抗Hu抗体滴度下降并稳定在1∶800，随访5年未发现肿瘤。Smith等[31]对2例获得性肠梗阻患者血清进行检测，发现了靶向肠神经元的IgG抗体，经蛋白质印迹实验证实其与抗Hu抗体无明显差异，并且这些抗体还能在体外与人小脑、额叶皮质、脑干神经元的神经核相结合。虽然上述研究并不能证实抗Hu抗体可直接导致肠神经元、脑神经元的损伤，但为其相关性的证实提供了强有力证据。

De Giorgio等[32]对慢性假性肠梗阻患者体内抗Hu抗体潜在发病机制进行了深入研究，在纳入的25例慢性假性肠梗阻患者中，24%血清AENA阳性，抗Hu抗体阳性血清可能通过激活Fas受体诱导人神经母细胞瘤细胞SH⁃Sy5Y自噬，且线粒体依赖途径可能参与其中。Viader等[33]也证明了肠神经元线粒体代谢异常的小鼠可出现广泛肠神经变性，并发展为以假性肠梗阻为主要表现的胃肠道功能障碍，提示线粒体与慢性假性肠梗阻发病具有相关性。但以往研究[34]发现，抗Hu抗体在体外与人SCLC细胞株（NCI⁃H69细胞）和人组织细胞淋巴瘤细胞株（U937细胞）共同孵育的过程中，既没有引起补体依赖的细胞毒性作用，也没有引起抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。因此，抗神经元抗体是否通过直接作用对神经元造成损伤仍有待深入研究。

三、IBS

IBS是一种常见的功能性肠病，其主要临床表现为反复发作的腹痛，伴有排便习惯和粪便性状的改变，且缺乏器质性疾病的证据。IBS的病理生理机制复杂，可能与内脏高敏感、胃肠动力异常、肠道通透性增加、肠道微生态改变等相关。越来越多的研究表明免疫激活和自身免疫反应可能是其主要致病机制之一。

IBS患者空肠黏膜活检可见B细胞、浆细胞数量及其活化程度明显增加，提示体液免疫被激活。迄今为止，IBS患者血清可检测到多种自身抗体，如抗电压门控钙离子通道抗体、抗细胞致死性膨胀毒素B抗体、抗组织转谷氨酰胺酶抗体和AENA。国内Fan等[9]的研究发现高达76.8%的IBS患者血清存在AENA阳性。有研究[35]采用HuProt™人类蛋白质组微阵列芯片检测IBS患者血清自身抗体谱，结果显示血清抗Hu抗体在IBS患者和健康对照者的阳性率分别为14.5%和6.1%，组间相比差异有统计学意义（P=0.015）。进一步研究以抗Hu抗体为代表的抗神经元抗体对IBS肠神经元的损伤机制有重要意义。

IBS患者空肠肌间神经丛还存在明显的神经元退行性变，表现为细胞质肿胀、空泡、皱缩或细胞核破裂[36]，推测血清中包括抗Hu抗体在内的AENA可能是造成这种神经元改变的主要原因。Fan等[9]的研究对AENA损伤肠神经元机制进行深入探究，结果显示IBS患者AENA中度阳性、强阳性的血清能明显诱导豚鼠肌间神经元和SH⁃Sy5Y细胞发生凋亡，且caspase⁃3和促凋亡因子Bax表达增加，抑制凋亡因子Bcl⁃2表达减少，表明IBS患者血清中较高滴度的AENA可诱导肠神经元发生凋亡，这可能与前文所述PNS患者来源的抗Hu抗体诱导肌间神经元凋亡的机制相似。

不同于PNS，对于抗Hu抗体阳性是否会造成IBS患者脑神经元的损伤，尚缺乏直接的研究证据。大量临床研究通过功能性磁共振成像技术检测到IBS患者脑区存在异常活动，主要是与压力、内脏刺激、感觉整合、情感处理相关的大脑区域，包括前扣带回皮质、岛叶、海马等[37⁃41]，但尚未见在IBS患者脑脊液中检测抗Hu抗体的报道。如果进一步研究证实中枢神经系统存在抗Hu抗体，深入研究其对脑神经元的损伤作用及其机制、对脑区神经元活动的影响将为肠⁃脑互动学说提供最直接的证据[42]。此外，Törnblom等[43]纳入了12例IBS患者，仅在2例患者中检测到了靶向神经元表面抗原的自身抗体，其中1例患者抗电压门控钾离子通道抗体阳性，另1例患者抗神经元乙酰胆碱受体抗体阳性，提示这两种抗体有可能是IBS的潜在病因。有学者提出，抗Hu抗体靶向的是细胞内抗原[44]，而靶向细胞内抗原抗体存在致病性机制尚存在争议。因此是抗Hu抗体单独发挥致病作用还是通过T细胞介导免疫反应发挥作用，仍需进一步研究。

四、其他疾病

除上述多种疾病外，神经系统自身免疫病（neurological autoimmune disorders， NAD）也是自身免疫成分攻击神经系统为主要机制的一类疾病，由于靶向神经元抗体的存在，在肠⁃脑轴不同位置（包括大脑、脊髓、外周或ENS）造成损伤，NAD患者既有中枢神经功能受损的症状（脑炎、癫痫等），也可有ENS损伤的表现（呕吐、早饱感、吞咽困难、腹泻等）[45]。在NAD中，边缘叶脑炎是最为常见的一类免疫介导的疾病。有研究报告了1例边缘叶脑炎患者，存在眩晕、共济失调、味觉障碍等神经系统症状，同时有吞咽困难、餐后饱胀、慢传输型便秘等（即同时伴有Ⅱ型贲门失弛缓症、胃轻瘫）胃肠动力障碍表现，血清和脑脊液中抗Hu抗体阳性，经免疫抑制疗法治疗后神经功能有所改善，但消化道症状无改善，可能与在免疫治疗前神经元和部分Cajal间质细胞已存在不可逆的损伤有关[46]。

五、结语

综上所述，PNS、慢性假性肠梗阻、IBS等疾病中存在免疫系统激活和神经元变性损伤，血清和（或）脑脊液中抗Hu抗体可能参与了肠神经元和脑神经元的损伤；检测血清抗Hu抗体能为肿瘤和肿瘤相关疾病的诊断提供线索，及早发现潜在肿瘤，并指导临床考虑可能的免疫相关治疗，或作为治疗效果的监测指标之一。对IBS或类似的肠道功能性疾病，血清抗Hu抗体阳性和其他自身抗体对肠神经元和脑神经元损伤的机制有待进一步研究，可望为肠⁃脑互动异常学说提供直接证据。

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（2024⁃01⁃18收稿；2024⁃02⁃14修回）

（本文编辑：袁春英）